名古屋大学大学院工学研究科 応用物質化学専攻 理論計算化学分野 岡崎研究室

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Ⅰ.溶液中の分子集団系の全原子モデルによる
  分子動力学シミュレーション

1. ウイルスおよびウイルス-レセプター相互作用の分子論

 ウイルスに関する研究は、従来はマクロな微生物学による実験研究により進められてきましたが、当研究室では計算化学によるウイルス研究へと展開すべく、ウイルスの丸ごとの全原子シミュレーションに取り組んでいます。口蹄疫ウイルスや小児マヒウイルスは直径約30 nmの小型のウイルスであり、環境となる水を含めても約1,000万個の原子で構成されています。この規模の系を分子動力学計算により扱うには超大規模計算が必要であり、京コンピュータなどの現在の最高性能のスパコンと当研究室で開発した優れた超高並列ソフトウェアMODYLASを用いることにより丸ごとシミュ レーションが可能となりました。図は京コンピュータを使って計算した小児マヒウイルスカプシドとウイルスレセプター蛋白質のスナップショットです。これまで全く未知であった水中におけるウイルスの分子構造とその熱揺らぎ、熱安定性の構造的特徴の解明に取り組んでいます。そしてさらには、感染の初期過程であるウイルスとレセプター間の特異な分子相互作用、つまりウイルスの認識過程を全原子模型による自由エネルギー計算から定量的に記述しようと研究を進めています。今後は医学的にもより重要なB型肝炎ウイルスなどに対する抗ウイルス薬開発に関連する研究も計画しています。このような大規模な計算は、最高性能のスパコンとソフトウェアを用いて初めて可能となる世界でも初めての試みです

ウイルスの全原子シミュレーション。(図左)4個のタンパク質で構成されるユニットが60個(合計240個のタンパク質)集まって正二十面体構造をとり、ウイルスの殻であるカプシドを形成する。(図左)カプシドを透過した水分子のストロボショット。

2. ポリマー

ポリマーは分子量が非常に大きく、動きが非常に遅い典型的な材料の一つです。このため、従来、ポリマーは、全原子レベルのMD計算研究の対象外でした。これまで、ポリマーの普遍的な性質は、粗粒度モデルと統計力学モデルに基づいて検討されています。しかし、ポリマーの科学的特性の詳細について、モノマーの化学構造から出発して、その多様性を説明するのことが非常に熱望されています。これは、新しいポリマーの開発に非常に重要です。今、私たちは、従来の方法とは異なり、衝撃破壊のような非常に高速な現象を全原子MD計算を行っています。図は、ポリエチレンの衝撃破壊のスナップショットです。黄色の丸は化学結合の切断によって形成されたラジカルです。例えばナフィオンやフレミオンなどの高分子電解質膜は、含水量の関数としての形態またはミクロ相分離構造に着目して研究しています。

図ポリエチレン(中央)とポリカーボネート(右)の衝撃破壊。黄色の円は化学結合の切断によって形成されたラジカルです。

3. 正常および癌化の生体膜の物性および薬剤透過性

○正常および癌化の生体膜

水中において脂質分子により形成される脂質二重層膜に対する計算化学的研究により、特に正常細胞膜と癌化細胞膜の膜物性や薬剤透過性の解明に取り組んでいます。図に示しているのは、マウスのリンパ球細胞の形質膜で、左が正常細胞、右が癌化した細胞ですが、リンパ球の場合、癌化した細胞では細胞膜の構造がより乱れ、流動的になるということがシミュレーションから見出されてきています。また、このような膜を横切る分子の透過、つまり薬剤の透過、吸収等についても、自由エネルギープロフィール計算による解析を行っています。さらには、細胞の単純モデルであるリポソームは数百万原子という非常に大きな系で 構成されますが、この大規模系への展開にも着手しようとしているところです。

マウスのリンパ球細胞膜のMD計算。(左)正常細胞、(右)癌化細胞。癌化に際して、明らかに細胞膜の構造は正常細胞の細胞膜よりも乱れており、流動性も高くなっていることが示されている。


○膜チャネルタンパク質の選択的な物質透過の分子論

 細胞膜は膜内外の区画境界を提供し,基本的に物質(分子)の自由な透過・輸送を妨げます.細胞膜の機能として選択的に分子を透過させたり汲み出したりもしますが,それ以外の場合でも膜のシールド能力には限界があり,分子の“漏れ”が生じています。膜を横切る低分子透過に関する分子メカニズムの解析や透過係数の計算にはこれまでに多くの研究がなされてきています。我々もこれまでにいくつかの自由エネルギー計算手法を開発し、脂質種の変更による透過係数の変化を定量することに成功しています(ex. J. Phys. Chem. B, 2011)。また,低分子だけでなく,より大きな分子の透過にも使える計算手法の開発を目指しています。この場合は,脂質膜側の構造変化も重要となりますので,それらを考慮できるシミュレーション手法が必要となります。膜透過は薬物の浸透など,応用に関しても重要な課題が関係しています。
また,膜タンパク(チャネル)を介しての選択的な物質透過の分子論的なメカニズムの解明も重要なテーマと位置づけています。

DPPC脂質二重層膜を横切る水分子の感じる自由エネルギー障壁 (J. Comp. Chem. 2008)


4. ミセルの構造、生成、可溶化の分子論

ミセルは親水部と疎水部を合わせ持つ両親媒性分子の分子集合体であり、石けん、化粧品、薬品、インク、香料、食品など工業的に幅広く利用されています。当研究室では分子動力学シミュレーションを用いることにより、イオン性、非イオン性の両親媒性分子が水溶液中に生成する球状ミセルに対し、(1)水溶液中でのミセル生成のシミュレーションを行い、その分子描像とダイナミクスを明らかにしようとしています。 また、(2)自由エネルギーおよび界面張力に基づいてミセルの構造安定性がどこから来るのか検討を進めてきています。 さらに、(3)本来は水に溶けない薬剤や香料、色素などの不溶性分子もミセルの疎水核中に取り込まれることにより可溶化しますが、それがどのようにして起こるのかについて、分子機構の解明に取り組んでいます。

SDSミセル生成のシミュレーションのスナップショット図および自由エネルギーモデル。


5. 創薬に関わる膜タンパク質-薬剤の結合自由エネルギー

 創薬開発において、薬剤とタンパク質との結合を分子レベルで定量的に評価できれば、より効能の高い薬剤の設計をより高効率に行うことが可能になります。当研究室では、分子動力学法を用いた薬剤-タンパク質の結合自由エネルギーの計算手法の確立を試みています。この計算を用いることにより、働きを阻害したいタンパク質や逆に阻害してはいけないタンパク質と薬剤との結合のしやすさを評価することにより、薬剤による効能・副作用のメカニズムを分子レベルで研究しています。


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